Le mécanisme du « Crash » (rechute) tardif lié à l’effort intense ou induit par l’absorption de glucose enfin dévoilé.
Par Jean-Marc Sabatier
Les personnes souffrant d’un covid long ont un dérèglement du système rénine-angiotensine (SRA), notamment une suractivation du récepteur AT1R (par un excès d’angiotensine 2) et une inhibition du récepteur ECA2, qui favorisent la libération excessive d’ATP extracellulaire via des canaux membranaires spécifiques. Ainsi, la suractivation du récepteur AT1R provoque une fuite d’ATP, une
dette énergétique et une réponse inflammatoire exagérée.
En réponse à une souffrance/détresse corporelle (infection microbienne, stress oxydatif, hypoxie, inflammation, lésion tissulaire), les cellules de notre organisme libèrent de l’ATP (forme de stockage chimique de l’énergie) dans l’espace extracellulaire. Cet ATP extracellulaire correspond à un signal de danger (DAMP = Damage-Associated Molecular Pattern), qui va (i) déclencher une réponse inflammatoire, (ii) recruter des cellules immunitaires (dont les macrophages et granulocytes neutrophiles), et (iii) activer les récepteurs purinergiques (P2X7 et P2Y) des cellules immunitaires. L’activation des récepteurs purinergiques P2X7 et P2Y par l’ATP extracellulaire dans les cellules immunitaires est à l’origine de la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires (dont IL-1 bêta, IL-6, IL-18 et TNF-alpha), de l’activation des macrophages, des lymphocytes et des cellules microgliales responsables de l’inflammation systémique et/ou neuro-inflammation, ainsi que de l’augmentation du stress oxydatif (altérant les mitochondries qui sont les centrales énergétiques des cellules). Ces processus inflammatoires ne sont pas immédiats : la production et l’amplification des cytokines pro-inflammatoires prennent plusieurs heures à se manifester, ce qui pourrait répondre de la latence (24 à 48 heures) observée avant l’apparition des symptômes de la rechute.
Sous l’effet du stress
Parallèlement, l’ATP extracellulaire va servir de messager pour une communication entre les cellules et pour adapter la réponse de l’organisme au stress et à la réparation tissulaire. Lors de la souffrance/détresse corporelle, l’ATP se trouvant à l’intérieur des cellules est libéré dans le milieu extracellulaire suivant trois voies : l’exocytose vésiculaire (libération de vésicules chargées en ATP par les cellules stressées), la lyse cellulaire (libération massive de l’ATP lors de la mort cellulaire par apoptose, nécrose, ou autre), et l’ouverture de canaux panexiniques (canaux membranaires permettant le passage de molécules entre l’intérieur et l’extérieur de la cellule) et hémicanaux connexines (canaux membranaires de protéines connexines impliqués dans le transport de métabolites, d’ions et de signaux moléculaires) sous l’effet du stress.
Un brouillard cérébral
Ainsi, la libération excessive d’ATP extracellulaire peut aggraver une inflammation et contribuer à l’exacerbation de maladies chroniques ou pathologies inflammatoires, comme observée dans le covid long. En résumé, une libération excessive d’ATP extracellulaire pourrait expliquer une rechute tardive (avec une période de latence de 24 à 48 heures après l’effort intense ou le stress métabolique) d’un covid long, en raison de mécanismes moléculaires liés à la signalisation cellulaire, l’inflammation et le métabolisme énergétique.
Il est notable que l’ATP massivement libéré à l’extérieur de la cellule n’est plus disponible pour assurer les fonctions cellulaires « internes », ce qui conduit à une déficience énergétique accrue des cellules, un stress mitochondrial défavorable à la production d’ATP. De plus, l’activation concomitante des cellules du système immunitaire est fortement consommatrice d’énergie, aggravant la dette énergétique. Après l’effort intense (physique ou intellectuel), l’organisme s’attache à reconstituer son stock de molécules d’ATP qui sera ralenti par le dysfonctionnement mitochondrial favorisant la persistance des symptômes plus ou moins sévères. La stimulation des récepteurs purinergiques P2X7 et P2Y des cellules immunitaires par l’ATP extracellulaire exacerbe l’hypersensibilité (hyperalgésie) et la nociception (perception de la douleur). La stimulation de ces récepteurs perturbe également la neurotransmission conduisant potentiellement à une fatigue et à un brouillard cérébral chez l’hôte. Il s’agit de phénomènes progressifs aux pics retardés, pouvant répondre des symptômes décalés ou tardifs.
Une dérégulation de l’ATP
Pour conclure, la libération excessive d’ATP extracellulaire après un effort intense ou un stress déclenche une cascade inflammatoire et métabolique retardée, conduisant à une rechute (appelée « crash » par les covid longs) après 24 à 48 heures, voire parfois 72 heures. Il s’agit d’un mécanisme similaire à celui observé lors du malaise post-effort des personnes souffrant d’encéphalite myalgique (ou syndrome de fatigue chronique), celui-ci étant caractérisé par une dérégulation de l’ATP et une inflammation persistante.
Activation des récepteurs purinergiques P2X7 et P2Y des cellules du système immunitaire.
Les récepteurs purinergiques P2X7 et P2Y présents sur les cellules de l’immunité (macrophages, lymphocytes, cellules microgliales, etc.) sont activés par la fixation de l’ATP extracellulaire. Ces deux récepteurs interviennent dans la réponse immunitaire, l’inflammation, ainsi que la régulation du métabolisme de la cellule.
Une entrée massive d’ions sodium et calcium
Le récepteur P2X7 est un canal ionique ATP-dépendant, impliqué dans l’inflammation (il active l’inflammasome NLRP3), l’apoptose (mort cellulaire programmée) et la pyroptose (mort cellulaire inflammatoire). Ce canal ionique ATP-dépendant perturbe l’équilibre (homéostasie) cellulaire en permettant une entrée massive d’ions sodium et calcium, et une sortie d’ions potassium. Le récepteur P2X7 peut favoriser le stress oxydatif et endommager les mitochondries, tout en amplifiant la réponse immunitaire associée aux signaux de danger. Ainsi, dans les maladies inflammatoires plus ou moins chroniques du covid long, la suractivation puissante et prolongée du récepteur P2X7 – induite par l’ATP extracellulaire — peut se traduire par une fatigue chronique, un stress oxydatif exacerbé, et une inflammation persistante, à cause d’un impact direct sur la signalisation immunitaire et le fonctionnement des mitochondries.
Le glucose, source d’énergie pour la production de l’ATP
Divers types de récepteurs P2Y existent. Ils sont couplés aux protéines G et modulent/régulent l’inflammation et l’immunité (ils agissent sur la réponse et le recrutement des cellules immunitaires). Ils interviennent dans l’adaptation au stress. En particulier, les récepteurs de types P2Y2 et P2Y6 stimulent les macrophages (cellules de l’immunité innée) et favorisent l’inflammation.
Lien entre la consommation de glucose et la libération d’ATP extracellulaire à l’origine du « crash » tardif chez les covid long.
Il existe un lien entre la consommation de glucose et la libération d’ATP extracellulaire, ce qui influence l’inflammation et le métabolisme énergétique (via la stimulation des récepteurs purinergiques). En effet, le glucose est la principale source d’énergie pour la production de l’ATP intracellulaire via la glycolyse dans le cytoplasme et la phosphorylation oxydative dans les mitochondries. Il apparait qu’une partie de l’ATP généré est libérée dans l’espace extracellulaire via les canaux panexiniques et les hémicanaux connexines et conduit à l’activation des récepteurs P2X7 et P2Y. Ainsi, un excès de glucose alimentaire (consommation de sucres, chocolats, gâteaux, etc.) conduit à une forte production d’ATP intracellulaire, et à une libération de l’ATP extracellulaire qui active les récepteurs purinergiques P2X7 et P2Y et stimule les macrophages entraînant une réponse inflammatoire persistante. En plus d’une libération excessive d’ATP extracellulaire, la forte consommation du glucose s’accompagne d’un dysfonctionnement mitochondrial (production réduite d’ATP, compensée par une glycolyse anaérobie) et d’une accumulation d’acide lactique. L’accumulation d’acide lactique est associée à une dette énergétique et une rechute après un effort (malaise post effort).
En conclusion, l’excès de glucose peut déclencher une rechute tardive (24 à 48 heures après) en raison de l’activation des récepteurs purinergiques et de l’épuisement énergétique.
Les médicaments potentiellement d’intérêt pour lutter contre ces effets délétères de l’ATP extracellulaire sont :
- Le Probenecide (inhibiteur des canaux Pannexin-1). Les rares effets secondaires de ce médicament sont de possibles nausées et/ou un rash allergique.
- Le Dipyridamole (inhibiteur du transport de l’ATP et de l’adénosine, modulant la signalisation purinergique). Ce médicament est bien toléré, avec comme effets secondaires possibles une hypotension et/ou des céphalées.
(Parlez-en à votre médecin)