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Covid-19 : dans l’intimité du Sars-CoV-2

Les mécanismes complexes de l’infection, les limites de la vaccination, les risques de la troisième dose : Jean-Marc Sabatier docteur en biologie cellulaire et microbiologie, nous explique tout sur le Sars-CoV-2.

Jean-Marc Sabatier (DR)
Jean-Marc Sabatier (DR)

Pouvez-vous nous expliquer comment le virus SARS-CoV-2 agit sur notre organisme ?

Lorsqu’il n’est pas neutralisé par notre système immunitaire, le virus SARS-CoV-2 agit sur notre organisme en déréglant un système physiologique hormonal majeur appelé « système rénine-angiotensine » (SRA). Ce système sert à faire fonctionner nos organes et tissus. Il est ubiquitaire dans l’organisme car il se retrouve dans le cœur, les poumons, les reins, le foie, le système vasculaire (vaisseaux sanguins), le pancréas, la rate, les organes sexuels (endomètre et testicules), les intestins, la peau, et même le cerveau. Il s’agit d’un système très complexe qui est indispensable au bon fonctionnement du corps humain et des mammifères en général. Il contrôle aussi la réponse immunitaire (immunité innée) en agissant directement sur certains types de cellules immunitaires (monocytes, macrophages, granulocytes, cellules dendritiques, cellules NK « tueuses »).
Le SARS-CoV-2 interfère avec le SRA (et le dérègle) car sa protéine spike -qui est protéine virale de surface- est capable d’interagir avec un récepteur cellulaire (appelé ECA2 = enzyme de conversion de l’angiotensine-2) impliqué dans le fonctionnement du SRA. Ce dérèglement du SRA (induit par le virus) conduit à une augmentation de la concentration d’une hormone : l’angiotensine-2. Cette angiotensine-2 en excès va suractiver son propre récepteur qui est AT1R. C’est ce récepteur AT1R qui est le responsable des maladies de la Covid-19 que l’on observe chez les personnes infectées par le virus et développant des formes plus ou moins sévères de la maladie.

Les effets délétères

Le récepteur AT1R suractivé est très délétère pour notre organisme, car il a de multiples activités : il est pro-hypertenseur (il contracte les vaisseaux sanguins), pro-inflammatoire (il provoque une inflammation et est responsable de l’orage cytokinique), pro-thrombotique (il provoque des thromboses), pro-angiogénique (il favorise la vascularisation et donc le développement de tumeurs/cancers), pro-oxydant (il induit un relargage de particules réactives de l’oxygène qui tuent les cellules), pro-fibrosant (il provoque une fibrose des organes tels que le cœur et les poumons), pro-hypertrophiant (il fait grossir des organes, dont le cœur et les poumons), et il fait chuter la production de monoxyde d’azote (NO) qui est impliqué dans les phénomènes inflammatoires, immunitaires, et mnésiques (mémorisation).
Ces effets délétères multiples et variés conduisent directement aux maladies Covid-19. Ainsi, ce n’est pas le virus SARS-CoV-2 qui est le vrai responsable des maladies Covid-19, mais le SRA qui fonctionne mal (car il est suractivé par le virus).

A quoi sert la vaccination contre le virus SARS-CoV-2 ?

Le virus SARS-CoV-2 s’attaque à notre organisme et induit des maladies Covid-19. Pour se protéger de son attaque et défendre notre organisme, il faut apprendre à notre système immunitaire à se défendre contre lui : c’est le but de la vaccination.
Pour apprendre à notre organisme à se défendre, il faut lui présenter (avant d’être infecté par le virus) des morceaux de ce virus, à savoir une ou plusieurs de ses protéines virales. Notre système immunitaire est le système de protection qui permet de nous protéger contre les infections microbiennes. Pour l’aider à neutraliser le virus SARS-CoV-2, il faut lui apprendre à le reconnaître. Cette reconnaissance se fait par l’intermédiaire de la vaccination : on injecte un ou plusieurs antigènes viraux, ou on fait produire par l’organisme (un ou plusieurs de) ces antigènes.
Dans la majorité des vaccins actuels, on cible la production (par notre organisme) de la protéine spike du SARS-CoV-2 à l’aide de vaccins à ARNm (vaccins de Pfizer-BioNtech ou de Moderna) ou de vaccins à vecteurs viraux exprimant cette protéine (vaccins AstraZeneca et Janssen). Dans le cas des vaccins Chinois (par exemple le vaccin Sinopharm), on injecte directement la particule virale entière dont on a neutralisé le pouvoir infectieux par un traitement chimique préalable.

Pas toujours inoffensifs

Le but de ces vaccins est de mobiliser la réponse immunitaire afin de lui apprendre à reconnaître et à neutraliser le SARS-CoV-2. Les vaccins utilisés doivent être efficaces (contre le virus) et inoffensifs (pour notre organisme). Les vaccins utilisés actuellement -dits de première génération- ne sont pas dépourvus d’effets secondaires potentiels chez les personnes vaccinées, ce qui signifie qu’ils ne sont malheureusement pas toujours inoffensifs suivant les personnes : ceci est un problème majeur.
D’autre part, ces vaccins ont perdu de leur efficacité initiale, avec l’apparition dans le temps de nouveaux virus « différents » (variants du SARS-CoV-2, dont le variant indien « Delta »). En effet, certaines personnes vaccinées peuvent être infectées par le SARS-CoV-2 et ses variants, et transmettre le virus à d’autres personnes. Il y a donc deux problèmes majeurs à résoudre à ce jour : augmenter l’efficacité et l’innocuité vaccinale.

Comment, dès lors, augmenter l’efficacité et l’innocuité des vaccins actuels contre le virus SARS-CoV-2 ?

Pour augmenter l’efficacité des vaccins (vaccins de 2ème génération à venir), il faut modifier les compositions vaccinales puisqu’elles ne sont pas satisfaisantes à ce jour. Il semble impératif d’inclure dans ces vaccins des antigènes viraux « modifiés », voire de « nouveaux » antigènes viraux.
Par exemple, la protéine spike actuelle (provenant de la souche originelle de Wuhan en 2019 qui est maintenant très minoritaire) pourrait être « changée » par celle du variant indien « Delta » (ou d’un sous-variant du virus « Delta ») qui est prépondérant dans le monde.
Il est aussi possible de rajouter un ou plusieurs autres antigènes viraux, tels que la protéine N de la nucléocapside, la protéine E de l’enveloppe, la protéine M de la membrane, et/ou l’hémagglutinine estérase. La protéine N de la nucléocapside est une cible particulièrement intéressante car elle présente l’intérêt d’être très peu variable (elle pourrait en théorie conférer une immunité protectrice au vacciné contre tous les variants du SARS-CoV-2, ou presque).
Les vaccins à virus inactivés pourraient également subir un traitement d’inactivation « optimisé » permettant de maintenir au mieux la structure et l’intégrité de ses protéines constitutives, ce qui devrait conduire à une meilleure neutralisation de l’agent infectieux et à une efficacité supérieure de la réponse immunitaire neutralisante.

Deux problèmes à résoudre

Pour augmenter l’innocuité des vaccins de 2ème génération, il y a deux problèmes majeurs à résoudre (sans considérer les adjuvants de ces vaccins qui ont une grande importance et qui peuvent également être optimisés -en termes de combinaison d’adjuvants- ou remplacés par d’autres molécules).
Dans le cas des vaccins basés sur la protéine spike, il est nécessaire que les protéines spike produites ne soient pas capables de se fixer sur leur récepteur ECA2 afin de ne pas déclencher une réponse physiologique qui serait une suractivation du récepteur « délétère » AT1R (en gênant la dégradation de l’angiotensine-2 par le récepteur ECA2). En effet, cette suractivation du récepteur AT1R médiée indirectement par la protéine spike vaccinale est à l’origine des maladies de la Covid-19 (e.g. thrombose, myocardite, péricardite, etc.) observées chez certaines personnes vaccinées. Ce phénomène est heureusement rarissime. Pour cela, il est indispensable de modifier la structure de la protéine spike vaccinale.
Le second problème à résoudre est lié aux phénomènes « ADE » (« Antibody-dependent enhancement » ou facilitation de l’infection par les anticorps) et « ERD » (« Enhanced respiratory diseases » ou facilitation des maladies respiratoires).
Les phénomènes « ADE » et « ERD » facilitent l’infection des cellules par le SARS-CoV-2, ce qui n’est évidemment pas souhaitable dans le cadre d’une vaccination. Lors d’un phénomène « ADE », des anticorps anti-protéine spike sont produits mais ceux-ci facilitent l’infection (ils sont appelés anticorps « facilitants », contrairement aux autres anticorps produits dits « neutralisants » ou « neutres »). L’« ADE » est étroitement associée au phénomène « ERD » correspondant à une facilitation de l’infection cellulaire au SARS-CoV-2 indépendante des anticorps ; il s’agit par exemple d’une induction de l’orage cytokinique très délétère, ou d’une réponse immunitaire cellulaire exacerbée également délétère (immuno-pathologie à médiation cellulaire).
Afin d’éviter le phénomène « ADE » (voire « ERD »), il est nécessaire d’enlever -dans la mesure du possible- les domaines de la protéine spike vaccinale qui font produire à notre système immunitaire de tels anticorps « facilitants ». La production d’anticorps « neutralisants » sera bien sûr largement privilégiée (contrairement à la production d’anticorps « facilitants » ou « neutres »).

Etes-vous favorable à une troisième dose (rappel) de vaccin pour les personnes les plus fragiles, dont les personnes âgées ?

L’injection de cette troisième (voire quatrième) dose vaccinale a pour but d’accroître la production des anticorps « neutralisants ». Ces anticorps sont capables de neutraliser le virus et sont donc protecteurs. Néanmoins, il est vraisemblable que les rappels vaccinaux multiples augmentent -en parallèle- la proportion des anticorps « facilitants » (ces anticorps ne protègent pas et facilitent l’infection des cellules cibles par un nouveau variant du SARS-CoV-2), modifiant défavorablement le rapport bénéfice/risques anticorps « neutralisants » / anticorps « facilitants ». Ceci conduirait à un effet opposé à celui recherché, avec des personnes vaccinées plus sensibles à une infection ultérieure au SARS-CoV-2 (variant « Delta » ?) et à ses effets délétères ou létaux. Ledit « remède » pourrait donc conduire à des effets plus graves sur les personnes vaccinées puis infectées par un nouveau variant du SARS-CoV-2.

L’indispensable vitamine D

Pour conclure, il est important de rappeler que lors de la vaccination (avant, pendant et après), il est primordial d’avoir un taux de vitamine D circulante approprié (idéalement entre 40 et 60 ng de calcidiol par ml de sang), car elle permet un fonctionnement optimal de notre système immunitaire, qu’il s’agisse de l’immunité innée (monocytes, macrophages, cellules dendritiques, cellules tueuses « Natural Killer », granulocytes) ou adaptative/acquise (lymphocytes B et T).
Toutes ces cellules du système immunitaire ont des récepteurs à la vitamine D (calcitriol) qui est le « carburant » leur permettant de fonctionner correctement. Parallèlement, un taux sanguin satisfaisant en vitamine D protégera (partiellement) d’une infection au SARS-CoV-2 (grâce au fonctionnement optimal de système immunitaire), et évitera d’évoluer vers des formes graves -voire mortelles- de la Covid-19 en cas d’infection au SARS-CoV-2.

*Jean-Marc Sabatier est Directeur de recherches au CNRS et Docteur en Biologie Cellulaire et Microbiologie, affilié à l’Institut de Neuro-Physiopathologie (INP), à l’université d’Aix-Marseille. 

Il est important de rappeler que toute exposition au SARS-CoV-2 n’induit pas nécessairement les maladies de la Covid-19. Cette exposition peut être bénigne, (le plus fréquemment) lorsque notre système immunitaire fonctionne correctement, ou plus grave (très rarement).

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