Quand il est muté, ce gène rend obèse et diabétique

Philippe Froguel, Université de Lille

L’obésité est une maladie « de civilisation » : le mode de vie occidental actuel est considéré comme étant à l’origine de la croissance mondiale « épidémique » de cette forme sévère de surpoids. En cause, la sédentarité, la malbouffe, ainsi que de nombreux autres facteurs environnementaux souvent partagés par tous, comme les perturbateurs endocriniens, les médicaments psychotropes, ou même la généralisation de l’air conditionné.

Cependant, être exposé à ces facteurs dits « obèsogènes » ne veut pas dire devenir obligatoirement obèse. En réalité, la génétique joue un rôle clé dans le développement du surpoids. On estime en effet que le rôle des gènes compte pour 70 % dans la variation du poids entre humains. Ce qui signifie notamment que, dans des conditions similaires d’accès illimité à la nourriture et de dépenses énergétiques réduites, certaines personnes seront plus susceptibles que d’autres de devenir obèses.

L’hérédité est donc très importante dans l’obésité. Ou plutôt devrait-on dire dans « les » obésités, car il faut distinguer les formes communes de cette affection, qui impliquent de nombreux gènes, et celles, moins courantes, qui ne sont dues qu’à un gène ou à un petit nombre de gènes.

Jusqu’ici, une dizaine de gènes responsables de cette seconde forme d’obésité étaient connus. Notre équipe vient d’en identifier un de plus, qui a la particularité de provoquer également un diabète et une hypertension précoces. Cette découverte laisse envisager de nouvelles perspectives diagnostiques et thérapeutiques.

Un risque d’obésité multiplié par 3 ou 4 selon le profil génétique

L’obésité concerne plus d’un milliard de personnes partout sur la planète, et sa prévalence ne cesse de croître : selon l’Organisation mondiale de la Santé, elle a presque triplé entre 1975 et 2016. Les enfants sont eux aussi désormais lourdement touchés par cette maladie, qui constitue un facteur de risque de mortalité précoce majeur. L’obésité accroît en effet les risques de survenue de plusieurs maladies invalidantes telles que diabète, accidents vasculaires cérébraux, maladies cardio-vasculaires, ainsi que de divers cancers, notamment du sein ou du colon… Par ailleurs, les personnes obèses sont aussi exposées à de graves maladies dépressives et affectives.

Dans la population générale, on sait désormais que certains variants de l’ADN (des modifications de la séquence cette molécule, support de l’information génétique) accroissent le risque d’augmenter son poids et donc de devenir progressivement obèse. Ces variations ont été identifiées dans plusieurs centaines de régions du génome, généralement régulatrices du fonctionnement des gènes.

Cette découverte a récemment permis d’établir des scores de risque d’obésité, basés sur les profils génétiques liés à ces variants. Les conclusions sont claires : les personnes dont le score de risque est faible ne développent quasiment jamais d’obésité. Elles sont donc protégées. En revanche, les personnes porteuses des profils les plus associés à l’obésité ont un risque multiplié par 3 ou 4 de devenir obèses.

Les gènes impliqués dans cette forme d’obésité dite « commune » ont surtout actifs dans le cerveau. On les trouve en particulier dans les régions qui interviennent dans les mécanismes de récompense et donc d’addiction. L’obésité commune résulte donc d’un trouble du comportement en réponse au stress et aux accidents de la vie, doublé d’une hypersensibilité aux aliments les plus addictifs (comme le sucre).

Ce n’est pas le cas d’autres formes d’obésités, les obésités « monofactorielles ». Affectant environ 5 % des patients obèses en France, elles sont responsables de troubles majeurs de l’appétit et rendent obèse dès l’enfance.

L’obésité monofactorielle, ou la faim irrépressible

Les obésités monofactorielles sont dues à l’anomalie d’un seul gène. Elles peuvent aussi résulter de l’absence d’une petite partie du génome, perdue suite à la délétion d’un morceau de chromosome.

Ces modifications ont en général pour conséquence d’augmenter la sensation de faim, et rendent obèses très précocement. En cause, le dérèglement d’un des mécanismes de régulation de l’appétit : les enfants porteurs de ces mutations sont tout le temps affamés, même après les repas.

Les gènes identifiés jusqu’ici, une dizaine, sont très actifs dans une petite partie du cerveau appelé hypothalamus, impliqué notamment dans la régulation de la prise alimentaire. Grâce aux travaux de notre équipe, un nouveau gène vient désormais rejoindre cet ensemble. Nous avons en effet découvert une nouvelle forme d’obésité monogénique qui a la particularité unique de conduire à un diabète et à une hypertension précoce.

Obésité n’est généralement pas synonyme de diabète

Les relations entre l’obésité et le diabète de type 2 font encore l’objet de discussions. En effet, si la majeure partie des diabétiques présente un surpoids, seule une minorité de personnes obèses développe un diabète, qui le plus souvent survient à un âge moyen.

Mais la situation diffère notablement pour les patients obèses porteurs de mutation du gène MRAP2. Dans leur cas, une hyperglycémie (taux de sucre sanguin trop élevé) se met précocement en place. Celle-ci est souvent associée avec une hypertension artérielle et une augmentation des lipides sanguins. Cette différence s’explique probablement par le fait que la protéine produite par le gène MRAP2 intervient à différents niveaux de l’organisme.

Dans le cerveau, elle permet à un récepteur hormonal nommé MC4R de fonctionner. On savait déjà que le gène à l’origine du récepteur MC4R était le gène le plus souvent muté dans l’obésité monofactorielle. En cas de mutation du gène MRAP2, MC4R ne fonctionne plus correctement, et la voie métabolique qui contrôle la sensation de faim et de satiété se retrouve perturbée, ce qui explique les troubles de l’appétit ressentis par les patients.

Mais la protéine produite par le gène MRAP2 n’a pas uniquement des effets au niveau du cerveau. Elle est aussi présente dans les cellules du pancréas qui produisent l’insuline, hormone dont le rôle est de maintenir la glycémie à des niveaux normaux. Cela pourrait expliquer pourquoi, à la différence des autres formes d’obésités monogéniques, la déficience en MRAP2 produit non seulement un grave surpoids, mais aussi un diabète.

Cette découverte pourrait permettre de soigner les patients atteints par ce type d’obésité monogénique grâce aux nouveaux médicaments de l’obésité qui devraient être mis sur le marché dans les années à venir. Voire de développer de nouvelles thérapies.

Vers des traitements médicamenteux

Pour assurer une prévention optimale de l’obésité dès le plus jeune âge, il est essentiel de dépister les enfants et les familles à risque. Un enfant présentant des troubles majeurs de l’appétit doit se voir proposer une prise en charge personnalisée. La génétique peut aider à progresser dans cette voie, en concentrant les efforts sur les familles les plus exposées, en fonction de leurs profils génétiques.

Il n’existe malheureusement à ce jour aucun traitement médical efficace contre l’obésité. Seule la chirurgie dite bariatrique, qui réduit la taille de l’estomac et souvent de l’intestin grêle, est capable de faire perdre beaucoup de poids. Mais au prix d’effets secondaires parfois gravissimes, tels que des troubles métaboliques provoqués par des carences de long terme en vitamines (avitaminoses)…

Pour cette raison, l’identification des causes génétiques de l’obésité est importante. Elle permet en effet de mettre au point des traitements efficaces bloquant la faim excessive. Ainsi, grâce à la découverte en 1998 par une équipe lilloise de mutations du gène MC4R, un nouveau médicament a pu être mis au point 20 ans plus tard. Les patients devraient pouvoir en bénéficier dans les prochaines années.

Philippe Froguel, Professeur d’endocrinologie-diabétologie, CHRU de Lille, Université de Lille

Cet article est republié à partir de The Conversation sous licence Creative Commons. Lire l’article original.